免疫学的未来25年丨Immunity 创刊25周年特别呈现

2019年4月是Cell Press细胞出版社旗下免疫学研究期刊Immunity创刊25周年。为此，Immunity出版了一期专刊来庆祝这一特别时刻。回眸Immunity走过的二十五个春秋，我们打开了免疫学的新大门，让人们对免疫系统在人体健康与对抗疾病过程中扮演的重要角色有了更深刻的理解。那么，免疫学的下一个25年又将如何发展？在这期专刊中，Immunity邀请了25名来自世界各国的免疫学者展望免疫学的未来25年。虽然免疫研究面临诸多挑战，但他们中的大部分仍对未来充满信心。

Cell Press微信公众号特选取5位免疫学者的观点呈现给大家。了解更多，请长按识别下方二维码阅读全文。

不囿于“线性力学”

祁海 教授

清华大学免疫学研究所 

免疫学成果中处处体现着“整体观”。观察工具的改进拓展了人类对免疫学的观察范围，推动了免疫学的发展。体内成像技术可以实时观察免疫细胞在原生组织环境中的功能，并使人们能更清楚地认识到细胞运动和相互作用动力学在免疫系统运作中的重要性。在未来的25年中，体内成像技术与细胞功能状态报告、细胞操作的时空控制（如光诱导基因消融、细胞标记）和细胞历史记录装置无缝结合，可以打破陈规，探索出与免疫相关的新的因果关系。动态成像已经揭示：即使是在一群表型和分子特征等都明确的细胞中也存在着深刻的异质性，即使在规定时间内一定会发生的事件中也存在着随机性。出现在生物学各个层次中的异质性和随机性、非线性反馈和前馈过程，对人们在探索免疫学因果关系中所采用力学逻辑方法发起挑战，这套逻辑方式发展自分子生物学的线性中心法则。我们必须弄清楚系统的有序性和确定性是如何从较低水平的单个细胞或分子的动力学和随机性中产生的。每一个基本的免疫学研究都会涉及到这一哲学问题，解释清楚这一问题，我们就会对免疫学有全新的整体理解。鉴于免疫系统具有多样性的优点，需要更多不同性别和文化背景的科学家对解释免疫学作出贡献。

“披着羊皮的狼 ”

Andrea Ablasser 博士

瑞士洛桑联邦理工学院

我认为在未来的几年里，免疫研究会面临巨大的挑战。回顾我的“舒适区”（先天模式识别领域）内的科学发展，人们能够在相当短的时间内取得诸多成果实在令人赞叹。对我来说最值得注意的是先天性免疫传感器为我们提供的新视角，它的出现使先天免疫突破了其“传统”边界。先天免疫与生物学和医学的各个领域都有着重要的关联。有观点认为在感染期间启动保护性免疫反应的相同免疫受体和分子同样可能对宿主有害，这是一系列非传染性疾病（包括癌症、心血管疾病或神经退行性疾病）的发病机制，甚至可能加速自身的自然衰老过程。尽管先天免疫受体系统的有序运行对人类健康有一定的重要性，但我们仍要解决的一个重要难题就是如何在疾病状态下安全拦截它。解决这个关键问题需要更全面地了解免疫模式识别，包括增强对在分子、细胞和组织层面上已知传感系统的功能的基础知识了解。它还包括思考尚未鉴定的受体和分子及其对宿主的特定有益或有害影响。对模式识别的了解达到这一水平对开发预防和治疗炎症性疾病的安全疗法至关重要。更令人兴奋的是，这将为探索免疫学的迷人机制提供新见解，是我们摸透免疫学必需的一步。

先天与后天

Luis Barreiro 副教授

美国芝加哥大学医学院

不同个体之间对感染的易感性、对炎症性疾病的易敏性以及对疫苗接种的反应是高度不同的。然而，目前我们尚不清楚影响宿主免疫应激反应的潜在遗传和环境决定因素。了解造成人类免疫反应异质性的因素对于建立基于免疫的个性化诊断和预后临床试验至关重要。如果我们要了解免疫学研究的整体潜在健康效益，我们就必须更加重视人类研究。随着基因组工具的爆炸式发展，我们可以以单细胞分辨率分析免疫系统、设计基因组，以及编辑表观基因组，当前阶段我们有能力以前人做不到的方式剖析人类免疫。免疫学专业的研究生课程需要首先踏入人类免疫基因学领域， 通过将计算生物学和统计学训练纳入核心课程，25年后，希望我可以躺在葡萄牙的海滩上，那时人们已经弄清楚：（1）控制宿主免疫反应差异的关键遗传变异；（2）特定环境因素（及其与遗传的相互作用）对人类免疫的长期影响；（3）过去选择性事件对形成当前人群免疫功能差异和疾病易感性的影响。

大数据：祝福还是诅咒？

Florent Ginhoux 研究员

新加坡A*STAR研究院  

免疫学正经历着一场革命——“高维空间”，这将研究人员推向了大数据的新时代。几十年来，免疫学家一直使用流式细胞仪对单个细胞进行多参数分析，目标是在数据中加入新维度，并幻想能进行无限参数分析。尽管没有清楚地了解分析的意义，过去这是我们所有人的梦想，但如今它已成为现实。大规模流式细胞技术引领了这一领域，扩大了检测标记物的数量，并迫使我们采用tSNE/UMAP算法等进行降维，这些算法已经彻底改变了数据分析。同时，单细胞RNA-Seq平台已经成为描述免疫景观以及区分健康和疾病的异质性的新通道。目前已经可以实现同时评估几十万个甚至数百万个单细胞，而且这个数字可能会迅速增加。最终，可以实现结合蛋白质、基因表达、基因组和表观遗传参数的技术将脱颖而出。高维成像技术也在不断发展，并将为这幅不断发展的图景添加空间信息。激动人心的时刻即将到来，但这也是我们将要面临的巨大挑战！除了描述性映射方法外，我们需要理解这些数据和进展，从生物学上验证免疫系统的这些近乎虚拟的描述性维度。重要的是要认识到，大数据永远不能代替对隐于其后的生物学的理解，我们需要重新回到一个简单的问题上，即：我们最初提出的问题是什么？

组织定居是否特殊？

Laura K.Mackay 博士

澳大利亚沃特和伊大厅医疗研究所

近年来，从经典T细胞到ILC亚群，人们越来越关注定居在组织中的淋巴细胞类群。目前尚不清楚固定细胞群和游走细胞群之间的关系。定居淋巴细胞仅仅是与循环着的淋巴细胞相对应的被捕获形式，还是代表着完全不同的谱系群体？虽然转录因子如Hobit似乎是淋巴细胞定居的特定驱动因子，但他们是否与Foxp3作为Tregs中的主要调节因子类似仍有待证明。在很大程度上人们是通过其循环近亲来了解定居淋巴细胞功能的，例如CD8杀伤T细胞清除受病毒感染的细胞。但是，组织定居是否会对功能有细微的影响？例如，新出现的证据表明，定居T细胞包含而不是消除隐匿性肿瘤细胞，而且已知定居亚群可抑制疱疹病毒的再激活；包含但不消除受感染的细胞。外周定居淋巴细胞的一个显著特征是表达（免疫）检查点分子如CTLA4、Tim3和Nr4a受体。这些分子仅仅是活化抑制剂吗，如同在耗竭性T细胞中发现的那样，或者恰恰相反，它们与定居T细胞的功能密切相关，例如，通过促进遏制以最小化侧枝组织损伤？可能最不清楚的是如何利用定居T细胞来改善疾病。回答这个问题依赖对细胞功能的理解，而我们从循环淋巴细胞群获知的预先构想的概念将在此拨云见日。不可受与循环淋巴细胞群的功能相关的先入为主的概念的影响。

在本期专刊中，我们还向读者提供了一系列免疫学综述文章，主题是免疫的一个基本驱动因素：细胞因子。

其中一些文章是有关从IL-1到IL-17家族的关键细胞因子分组，包括干扰素和TGF-β。我们请作者就这些发现、对其结构和信号通路的基本理解、其历史和当代功能进行讨论，并发表其对细胞因子在临床背景下的相关性的最新理解。另外还有四篇综述则重点讨论细胞因子在特定疾病中的作用，例如神经退行性疾病、心血管疾病、炎性肠病、哮喘和过敏症等。了解如何将对细胞因子的基本理解转化到可治愈疾病和促进健康的临床应用中是一件很有价值的事情。长按识别下图中的二维码或点击“阅读原文”查看本期专刊。

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